La fatigue, la faiblesse, la diarrhée et la perte de poids combinées peuvent être causées par diverses conditions, en particulier les maladies infectieuses, les syndromes inflammatoires, les maladies diarrhéiques chroniques ou les maladies héréditaires, selon le Merck Manuel. Les causes les plus courantes sont infectieuses, qui peuvent être bactériennes, virales ou parasitaires. Le deuxième groupe le plus courant est celui des affections inflammatoires qui pourraient avoir une composante génétique, mais ne sont pas nécessairement considérées comme des maladies héréditaires. Les plus rares sont les affections purement génétiques, dont certaines peuvent survenir chez les très jeunes enfants et sont liées à des mutations du système immunitaire du corps répertoriées par la Immune Deficiency Foundation.
Les infections qui causent ces quatuors de symptômes tombent généralement dans la gamme bactérienne ou parasitaire, mais selon l'Organisation mondiale de la santé, des virus tels que le Nil occidental et l'hépatite virale sont bien documentés comme causes de fatigue, de faiblesse, de diarrhée et de perte de poids. La grippe pourrait être regroupée avec ces autres syndromes viraux, mais le symptôme de diarrhée survient plus souvent chez les enfants et moins probable chez les adultes, selon les Centers for Disease Control. Les infections bactériennes qui entraînent ces symptômes vont des infections à Campylobacter et Salmonella à Mycoplasma qui provoque généralement une pneumonie. Dans les pays du tiers monde ou dans les régions frappées par des catastrophes naturelles, la typhoïde et le choléra produisent généralement ces symptômes. Les conditions parasitaires comprennent le cryptosporidium du paludisme et une variété de vers intestinaux, y compris les ténias et les vers ronds répertoriés par l'Université du Maryland Medical Center.
Deux des principales causes inflammatoires de fatigue, diarrhée, faiblesse et perte de poids involontaire sont généralisés par les Crohn